本身物文学家实现肿瘤组织准鲜明位,路易斯维

日期:2019-08-17编辑作者:优德88手机版

华东理工大学化学学院朱为宏课题组,在最新研究中成功实现了对β-半乳糖苷酶的实时在体、原位检测,并获取了高分辨三维活体成像信号,实现了对肿瘤组织的精确定位,相关研究成果日前在线发表于《美国化学会志》。

光学探针成像具有高选择性、高分辨率、无创实时等优点,是一个重要且快速发展的研究领域,它鼓励化学家、生物学家和临床医生之间的持续合作,以进一步完善这些工具,用于疾病诊断、治疗以及介入手术等。中国科学院宁波材料技术与工程研究所研究员吴爱国团队一直致力于癌症等疾病的分子影像探针开发及应用,前期已经基于荧光上转换纳米颗粒在不同类型乳腺癌成像诊断和治疗方面取得一系列进展。近期,该团队又基于小分子荧光团设计探针在炎症和肿瘤的靶向成像方面取得系列进展。

新闻中心讯 近日,复旦大学药学院陆伟教授课题组与上海交通大学医学院肖泽宇教授课题组报导了一种白蛋白-近红外II区小分子组成的新型诊疗一体化制剂,能够借助于近红外II区光学影像技术,实现在术中特异地识别肿瘤原发灶和微小转移灶,同时在影像指导下发挥光热治疗作用,彻底地精准清除微小肿瘤,从而避免术后肿瘤的复发。5月17日,研究成果以 “Albumin tailoring fluorescence and photothermal conversion effect of near-infrared-II fluorophore with aggregation-induced emission characteristics” 为题在线发表于《自然•通讯》(Nature Communications)。

荧光生物识别染料在生物医学领域具有非常广阔的应用前景,特别是在荧光识别及荧光成像方面具有快速、安全、高效和无创等特点,非常适合在组织或体内应用于疾病早期诊断和引导治疗。

1)炎症反应是指生物体对内外损伤因子做出的保护性响应,在许多疾病中,炎症反应过程发挥着重要作用。炎症反应涉及免疫细胞、血管以及分子的介导,目前有大量的关于炎症相关分子的研究报道。对炎症相关分子的研究有助于揭示炎症反应的机理,监控炎症反应的发生程度,从而对炎症相关的疾病进行正确诊断和针对性的治疗。该团队设计出一种新的焦谷氨酸肽酶近红外荧光探针,其结构基于一般探针设计策略:一种近红外荧光染料作为荧光信号发生部分,一个可被PGP-1特异性识别水解的封端肽作为靶向部分,酰胺键作为二者的连接部分形成一个PGP-1特异性响应的近红外荧光探针。该探针可在小鼠关节炎、肝炎模型中对PGP-1多寡产生相应荧光信号响应性变化。重要的是利用该探针结合传统分子生物学手段,证明了焦谷氨酸肽酶可以作为一种新的炎性因子。因此,这种靶向PGP-1的探针可应用于炎症疾病的体内外可视化成像监测。相关结果发表于国际期刊Adv.Sci., 2018,5,1700664。

肿瘤是世界范围内高发病率与死亡率的疾病。当前,手术切除肿瘤仍然是最有效的治疗方法。然而在许多侵袭性或转移性癌症中,肿瘤边界分布不清晰,肿瘤生长浸润到周围重要组织和器官。在这种情况下,即使是经验丰富的外科医生也无法通过手术彻底切除肿瘤,以致留下残余的微小肿瘤。这些残留的微小肿瘤会引起致命性的肿瘤复发和转移。因此,如何实现在术中检测并清除这些残余的微小病灶对癌症的治疗至关重要。

β-半乳糖苷酶是细胞衰老过程和原发性卵巢癌等相关疾病的重要标志物,以苯并吡喃腈荧光团为近红外染料信号基团,课题组构建了对β-半乳糖苷酶特异性识别的近红外比率型荧光探针,实现了对活细胞中内源性β-半乳糖苷酶的定量检测,利用近红外特异性、高灵敏性荧光响应信号对β-半乳糖苷酶过表达的肿瘤组织实现精准定位。

2)美国于2015年1月推出精准医学计划,在癌症治疗方面,精准医学计划旨在利用基础和临床研究的进展来开发选择性靶向和杀死癌细胞的疗法。

术中荧光成像具有分辨率高和成像快速的优点,可引导外科医生术中更清楚地区分微小肿瘤与正常组织。然而,目前临床使用的术中荧光探针的激发和发射波长在可见光范围,成像深度有限,组织自发荧光干扰强。如果能够找到一种成像深度更深、背景干扰低的近红外荧光探针分子,它同时还具有吸收光能转化为热能并产生热消融的光热转化性能,就可以实现对术中检测到的微小肿瘤实施光热治疗,从而杀死肿瘤细胞。因此,发展兼具光热转化性质的诊疗一体化近红外荧光探针制剂,是术中诊疗微小肿瘤技术能够临床转化所亟需解决的关键问题。

①人成纤维细胞激活蛋白(Fibroblast activation protein,FAP)是一个分子量Mr=95KD的细胞表面抗原,主要选择性表达在上皮类型癌症的反应性基质成纤维细胞中。成人正常组织细胞一般不表达FAP。据报道,FAP可促进肿瘤生长和侵袭,由于其在肿瘤基质中近乎独有的表达,它可以作为一种肿瘤组织成像和治疗的潜在靶标。吴爱国团队基于成纤维细胞特异性识别并水解甘氨酸-脯氨酸二肽的性质,设计合成了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的近红外荧光探针。该探针具有良好的特异性、灵敏性。其功能体现在能够体外检测表达FAP的癌细胞,体内进行肿瘤组织特异性荧光成像。该工作被选作封面发表于Journal of Materials Chemistry B, 2018,6,1449-1451。

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②二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV)是一种多功能丝氨酸蛋白酶,在控制内分泌和免疫功能、细胞代谢、生长和粘附等方面具有关键作用。除了作为治疗2型糖尿病的著名治疗靶点之外,DPP IV还可作为一种新的分子标记物和潜在的癌症治疗靶标。此前,几乎所有DPP IV探针都是基于其水解功能设计的探针,但二肽基肽酶家族成员众多,利用水解方式设计探针势必存在同工酶的干扰。因此研究团队针对该问题提出一种新的非酶水解方式的DPP IV设计思路,采用DPP IV的抑制剂作为识别基团,提高探针的抗干扰性。结果表明,利用该思路合成的探针可极大地抗DPP IV其他家族成员的干扰。此外,该探针利用其识别部分与细胞表面的DPP IV蛋白亲和性,可有效靶向表达DPP IV的癌细胞成像。相关结果已被学术期刊Chemical Communications (DOI: 10.1039/C8CC05048A)接收。

联合课题组想到了一种能够在近红外II区波长处(1000 nm至1400 nm)成像的小分子荧光探针。该探针溶解于极性有机溶剂时,荧光发生淬灭,展示高效的光热转化性能;当在水溶液中,该探针发生聚集,光热转化性能降低,但荧光成像性能增加。有趣的是,联合课题组还发现,人血清白蛋白可通过与该小分子探针发生高亲和力结合限制其分子旋转,实现对其光学性质的调控,使该小分子探针兼具荧光成像和光热转化的能力。同时,以白蛋白为载体制备的制剂可帮助该小分子探针在肿瘤区域特异性地递送和富集。以小鼠原位结肠癌微小肿瘤为模型,该白蛋白-近红外II区小分子诊疗制剂可实现对0.5 mm × 0.3 mm微小转移肿瘤的术中清晰荧光成像,且不受肠内容物荧光干扰;同时,利用荧光成像可对该制剂的时空分布进行监测,用来确定光热治疗激光照射的位置、面积、剂量和时间,进而实现术中对微小肿瘤的精准光热清除。本研究为术中实时检测并光热清除微小肿瘤技术的临床转化开辟了新的研究思路和方法。

上述系列性工作,对于基于小分子荧光探针在炎症与肿瘤之间的相关机制研究和利用相关分子进行靶向成像与治疗,具有积极意义。

复旦大学药学院博士研究生高帅、魏国光、章思航为该论文的共同第一作者。陆伟教授和肖泽宇教授为本文的共同通讯作者。复旦大学药学院付伟教授和复旦大学附属肿瘤医院宋少莉主任医师分别对量子化学计算和分子影像研究内容做出悉心指导。该项研究得到了国家自然科学基金“肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究”重大研究计划培育项目的资助,及上海交通大学医学院基础临床协同研究中心平台的支持。

以上工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、宁波市基金等的支持,并已申请相关专利进行知识产权的保护布局。

(封面制图:陈琳)

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图1 PGP探针合成路径,细胞、小鼠炎症模型成像应用

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图2 FAP荧光探针结构、响应过程及体内外成像应用

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图3 DPP IV非酶水解探针结构、合成及癌细胞成像应用

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