因为很酷,北京张江数个课题组剖判出多个B类

日期:2019-08-03编辑作者:优德88手机版

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1月4日,中国科学院上海药物研究所又一篇G蛋白偶联受体结构生物学论文登上英国《自然》杂志。自去年5月以来,来自张江综合性国家科学中心的生命科学重磅成果接连登上《自然》《细胞》等国际顶级学术刊物。全长胰高血糖素受体、人源大麻素受体、视紫红质素受体与休止蛋白复合物结构……一年不到,就解析出六个高难度G蛋白偶联受体结构,并快速向新药研发推进,这不得不说是张江“药谷”的独到优势。

上海张江数个课题组解析出多个B类GPCR精细结构

优德88手机版,赵强在实验室工作。(中科院上海药物所供图)

成果井喷的背后,是上海科学家抓住历史机遇,引进世界级领军人才,及时搭建平台,不断优化整合资源的八年坚持。从2007年世界上第一个GPCR结构被“看清”至今,全球共发表45个GPCR新结构,其中近三分之一来自张江。如今,上海张江已与美国斯坦福大学、斯克里普斯研究所一起,成为全球三大GPCR研究中心之一。

本报讯 从昨晚17时到今天凌晨1时,中科院上海药物研究所、上海科技大学、复旦大学药学院的科学家连续在《自然》和《自然:通讯》上发表了三篇G蛋白偶联受体研究论文。重量级的研究成果,显示出上海作为世界三大GPCR研究中心之一的强劲科研实力。从昨天的新闻发布会上,记者获悉,这是一场长达六年之久的激烈学术竞争,最终使张江走在了GPCR研究领域的世界前沿。

“为什么会选择生物?因为高考的时候觉得,数理化的体系已经很完整了,但生命科学还有那么多说不清楚的东西。”

果断出手抓机遇,八年崛起GPCR研究高地

GPCR是人体内最大的一个蛋白质家族,有826个成员,在各种生命活动中起着非常重要的作用。人们的嗅觉、味觉,甚至一见钟情,都与这类蛋白有关。它具有非常奇特的结构———如针脚般在细胞膜上来回跨越七次。由于结构复杂,科学家一直到近年才找到结晶方法,解开了它的三维结构之谜。在这个蛋白质家族中,有A、B、C、F四类,其中A类“体型”最小,所以首先被解析出结构,而B类分子更庞大、结构更复杂,直到2013年才解析出了第一个跨膜区的结构。

“为什么会选择结构生物学?那是因为觉得它很酷啊!完全不能想象,蛋白质结构可以看到……长出的晶体那么漂亮。”

GPCR是人体内的一个蛋白质大家族,有826个成员。据统计,在目前全球治疗性药物市场中,靶向GPCR药物占比高达27%,该类别药物在2011-2015年间销售额约8900亿美元。

B类GPCR中的许多成员均被认为是潜在的药物靶点,可用于治疗代谢性疾病、心血管疾病、偏头痛和骨质疏松症等疾病。作为新药创制“国家队”,中科院上海药物研究所很早就开始关注并在GPCR研究领域进行布局。药物所先后引进了世界结构生物学顶级科学家雷蒙德:斯蒂文斯及他的两个学生———吴蓓丽和赵强,在搭建起研究平台的同时,开始了一场不敢有一刻懈怠的学术竞争。

科学是理性的,可选择自己的科研道路却充满了感性,甚至艺术性,这就是1980年出生的年轻结构生物学家赵强。在美国斯克里普斯研究所做完博士后以后,他于2011年回国,在中科院上海药物研究所建立了自己的实验室。短短5年不到,他的实验室已经解开了多个重要的G蛋白偶联受体的结构。

由于GPCR针脚般七次跨膜的结构太不稳定,直到2007年,科学家才找到办法,利用同步辐射光源,第一次解析出它的清晰结构。这开启了GPCR研究的新时代。

这几年,吴蓓丽课题组在GPCR领域频频斩获重要成果,这次在B类GPCR的研究上,再次领跑世界。今天凌晨发表在 《自然》 上的成果,是全长胰高血糖素受体 蛋白的晶体结构,其分辨率高达3.0埃 。这是中国科学家首次获得B类GPCR蛋白的全长结构,尽管在不到一个月前,有国外科学家发布了用冷冻电镜获得的B类GPCR蛋白全长结构,但精度只有约4埃。这有什么差别? 上科大iHuman研究所副所长刘志杰说,4埃精度看蛋白质结构,看到的就像黑暗中的剪影,而3埃精度则可看清五官和四肢等细节。只有看清细节,才对新药创制有意义。

2014年,他获得第一届树兰医学青年奖;2015年,他当选中科院优秀导师,又获得科技部与盖茨基金会联合评选的“大挑战2015青年科学家”称号;今年,他又被提名中国青年科技奖。不过,他最在意的是如何让自己的研究慢慢形成体系。

位于张江的中国科学院上海药物研究所看到了这一历史性机遇。中国科学院院士、药物所所长蒋华良介绍,2007年起,他们着手引进领军人才。2010年,国家“千人计划”引入世界著名结构生物学家徐华强,成立受体结构与功能研究中心。2011年,药物所先后引进GPCR研究泰斗、美国斯克里普斯研究所雷蒙德·斯蒂文斯教授,以及他的两位高徒吴蓓丽和赵强。同时,所里有20多个相关课题组整合到这个中心,为GPCR研究搭建起从结构生物学到新药研发的“绿色通道”。

同样带来惊喜的,还有胰高血糖素样肽-1受体 。早在2007年,王明伟就为这个受体找到了全球首个小分子激动剂Boc5,如果成药,将可替代已有的多肽药物,给糖尿病患者带来更多的便利。可由于当时无法获得GLP-1R的精细结构,成药之路因坎坷重重而最终放弃。当GLP-1R有可能解析时,王明伟课题组立刻全力投入,与iHuman研究所的两位晶体学家———创始所长雷蒙德和副所长刘志杰联手,突破了该受体蛋白难以稳定的瓶颈,终于见到了这个受体的“庐山真面目”。有了精细结构,就为开发以此为靶标的新药研发之途点亮了一座灯塔。

最大领悟:懂得何时选择放弃

很快地,在这一平台之上,一篇篇高水平GPCR研究论文接连登上《细胞》《自然》《科学》。与此同时,这些成果迅速被用于新药研发。2013年,吴蓓丽在《科学》发表协助HIV入侵人体的细胞趋化因子CCR5的三维精细结构,论文发表前就已开始新药筛选,如今该抗艾滋病候选药物即将完成临床前研究。

与此同时,上科大iHuman研究所科研团队及其合作者还在F型GPCR研究方面取得了突破———不仅解析了与基底细胞癌发生发展相关的Smoothened受体之全长结构,还发现了它的潜在药物作用靶点———铰链区。论文发表在《自然:通讯》上。

21世纪,生命科学风起云涌。1997年克隆羊多利的诞生,就是让赵强在1998年高考时选择了清华大学生物系的动力之一。

2011年起,上海科技大学iHuman研究所、复旦大学药学院、浙江大学,以及位于张江“药谷”的十几家制药公司陆续加入平台,形成了一个贯通产学研的GPCR研发联盟。迄今,该联盟共发表13个GPCR高清结构,占全球所有发表结构的近三分之一。

为何高水平成果会如此密集爆发?这源于这些科研团队高效率的紧密合作———他们在三年前成立了GPCR研究国际联盟,相互支援帮助,攻克难关。过去六年,这群科学家已成功解析了11个GPCR的结构,在顶级学术期刊上发表了12篇研究论文,开发出4个相关候选药物。

他在清华的班主任是中科院院士饶子和。参观饶子和实验室时,通过X射线衍射仪,看到模建中的蛋白质晶体结构,赵强感觉实在太神奇了。原来晶体生长的过程那么美! 他就这么愉快地决定了今后的科研方向———结构生物学。

螺旋式上升,提升新药创制链条能级

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通过X射线,观测蛋白质的精细结构,通过了解结构的特点,深入理解蛋白质如何在生命活动中进行工作,进而为探寻疾病根源、设计新药提供新路径,短短几十年发展历史中,已有十余个诺贝尔奖颁给了结构生物学领域。师从饶子和院士以及雷蒙德·斯蒂文斯教授两位结构生物学“大牛”,赵强感到十分幸运。

早在上世纪初,药物所就在GPCR相关的生物学、药理学研究领域有了深厚积累,赵承嘏、池志强、金国章等老一辈科学家的研究工作都与这一领域有关。结合GPCR结构的基础研究,这些积累使张江的GPCR研究在世界上独树一帜。然而,结构越解越快,原先做生物学、药理学研究,乃至计算机药物设计的课题组都开始大呼“来不及做研究”。最近,药物所已考虑为这些课题组扩容。

“饶子和院士非常严格,我哪怕熬夜做实验,第二天他看到我想偷懒,没有按照实验室要求操作,他劈头盖脸就批评下来。”赵强说,当时觉得特委屈,可到了美国斯克里普斯研究所结构生物学大师雷蒙德·斯蒂文斯的实验室,他才感到这种严格训练多有必要。雷蒙德的风格是不管实验细节,只问结果。他只给学生一个很难的课题,学生只能义无反顾、破釜沉舟地去完成,如果穷尽所有想法也无法做出来,那就选择彻底放弃,重新换课题——这对一个博士生、博士后来说,是极其痛苦的,因为这意味着过去好几个月的努力全部白费。

“打破产学研壁垒,是GPCR研究在张江成功崛起的另一个关键。”上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰说,通过GPCR研究联盟,使制药公司的资源可以支撑基础研究,而基础研究的成果在发表前3-6个月就可进入公司的新药研发流程,这使新药研发大幅提速。

这种训练带给了赵强一个非常重要的领悟:在适当的时候,懂得选择放弃。“科学就是不断探索未知,有时坚持下去就能有大发现,有时无谓的坚持只是在浪费宝贵时间和资源。”他说,这种抉择很困难,但对培养课题方向选择的感觉非常重要。

GPCR研究也在推动大科学装置的升级。上海光源为GPCR的解析提供了天然的便利,随着科研的推进,科学家对光源使用提出了更高要求。比如,2015年,徐华强研究组利用世界最强光源——美国斯坦福大学硬X射线自由电子激光,解出了视紫红质素受体与休止蛋白复合物的三维结构。如今,在上海光源之侧,软X射线自由电子激光已进入调试,而硬X射线自由电子激光装置项目也已启动。未来,在高水平科研需求与大科学装置的相互促进中,张江“药谷”的新药创制链条能级还将不断提升。

最大心愿:解出的蛋白质能成药

(原载于《文汇报》 2018-01-04 02版)

像针脚一样,在细胞膜上跨越7次,这就是GPCR的独特结构。由于结晶困难,这一大类关系到人的七情六欲、色香味觉的蛋白质,其结构一直难以被解析。而雷蒙德则找到一种方法,让GPCR可以生长出晶体。由此,这类蛋白质的神秘面纱开始慢慢揭开。

在雷蒙德的实验室,赵强和他的妻子吴蓓丽,对GPCR蛋白有了深入的理解,已经完成了艾滋病毒 的重要共受体——趋化因子受体CXCR4的工作。面临回国时,这对年轻的科学家夫妇选择到中科院上海药物研究所建立自己的课题组。“因为这里有完整的新药研发链,可以尽快把我们的发现变成新药。”赵强说,这是他们最大的心愿,解开蛋白质的结构之谜,最能将其价值体现出来的,就是成为新药的靶点。

2013年9月,《科学》杂志发表了赵强夫妇共同完成的趋化因子CCR5高清结构解析的工作。只要体内缺乏CCR5,就可能不被艾滋病毒感染——他们的研究解开了CCR5如何将艾滋病毒放进人体的谜团。就在拿到CCR5高清结构的当天,它就被送到别的课题组,作为靶点开始了药物筛选。等到论文发表时,他们已筛得一个“药物苗子”,其抑制HIV的活性比现在的常用药物强10-20倍。经过化学结构改造、药物毒理等测试,这一系列化合物已在进行临床前研究。虽然制成新药的周期漫长,但看到自己的研究在不断推进,赵强感觉心里很踏实。

最大压力:从学生切换到导师

成功解析嘌呤能受体P2Y12R、P2Y1R,以及趋化因子受体CCR5,短短5年,论文登上 《自然》、《科学》杂志,对于一个年轻的实验室来说的确不易。不过,赵强觉得这还刚刚是个起步,他更在意的是如何让自己的研究慢慢形成体系——现在解开的GPCR,还只是结构相对简单的A类,而B类、C类的结构更加复杂,它们在细胞膜外有个长长的尾巴,想要解开它们的结构,还需要新方法。

这是极具挑战的题目,但在赵强看来,“药物所是做GPCR的天堂,这么多做药物研究的课题组,有大合作的氛围,又有不断更新的技术手段。”也正因为此,他的导师雷蒙德也在赵强回国之后来药物所,继续发展解析GPCR的工作。

面对科研竞争,对于一个把研究当艺术来看待的年轻科学家来说,是压力更是动力。而赵强感觉最大的压力是角色的切换:从学生变成导师。

从2011年招收第一批学生,2015年他被评为中科院优秀导师。赵强整整花了一年多,来调整自己的心态:不能太顾忌学生的感受而不敢批评;对学生很多脑洞大开的想法,不能完全用经验去否定,学生的创新想法,也是推动导师前进的动力……

今年,他的第一届学生即将毕业。他希望当他们毕业四五年后,能感悟到自己对他们的教育有更多作用。“我就是当了导师之后,才明白饶老师当年为啥要这么吼学生。”他说,或许这就是学术薪火相传的一种方式。

记者手记

“青稞”不能把精力浪费在抱怨上

1980年出生的赵强,看上去还有些稚气未脱,可言语之间的诙谐灵活、严谨稳重,俨然已有了不少成熟科学家的风采。

能在结构生物学这样一个热门领域脱颖而出,除了兴趣、天分,对科学方向的领悟、判断和眼光,可能是所需要具备的更重要的素质。一流实验室的熏陶给年轻科学家带来的素养,会对他的科研生涯产生极其重要的影响。所以,过去多年,我国在培养人才时,非常强调要将优秀学生送到一流实验室去训练一段时间。

面对赵强,记者感受到的是一种温和与从容。尽管他和大多数“青稞”一样,面对种种生存发展的压力,但他都付诸淡淡一笑,而更多思考的是如何做好一个研究组长、一个好的导师,如何将自己的研究做得成体系,做有挑战的科学问题。他说:“生存压力总是会有的,可不能总把精力浪费在抱怨压力上。”

有如此豁达的心态,一方面归功于一流实验室的熏陶,另一方面也归功于药物所良好的科研氛围。从基础研究到药物临床前研发,中科院上海药物所用十几年时间,打造起新药创制的研发链。让基础研究与应用联通,成为产业发展的源头活水,让科学家感受到开拓未知之外的现实意义。在中国科研已蒸蒸日上的今天,或许我们更关注的应当是创新氛围的营造,让优秀人才争相前来实现自己的科研理想,也由此熏陶培育出自己的一流人才。

(原载于《文汇报》 2016-08-25 06版)

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