哈利法克斯研究院研究开发出最新慢性白血病抑

日期:2019-07-13编辑作者:优德88手机版

急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是白血病中最常见的一种恶性克隆性疾病,目前临床上没有特异性的针对此类癌症的靶向药物。

近日,强磁场科学中心刘青松研究员课题组、刘静研究员课题组针对急性髓细胞性白血病研制出一种新型的具有自主知识产权的FLT3靶向抑制剂CHMFL-FLT3-165。该研究成果以“Discovery of a Highly Potent FLT3 Kinase Inhibitor for FLT3-ITD Positive AML”为标题于Nature 旗下的国际著名学术期刊《白血病》在线发表。(doi:10.1038/leu.2016.151.)

近日,中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组、刘静课题组针对急性髓细胞性白血病研制出一种新型的具有自主知识产权的FLT3靶向抑制剂CHMFL-FLT3-165。该研究成果以Discovery of a Highly Potent FLT3 Kinase Inhibitor for FLT3-ITD Positive AML 为标题于Nature 旗下的国际学术期刊《白血病》(Leukemia)在线发表(doi:10.1038/leu.2016.151)。

中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心药物学团队继发现抗癌药物依鲁替尼(Ibrutinib)有可能成为治疗FLT3-ITD阳性AML的有效靶向药物(该研究成果已在Nature旗下的国际医学期刊《白血病》(Leukemia)上发表)后,在依鲁替尼结构的基础上通过理性设计研制出一种新型的具有自主知识产权的FLT3靶向抑制剂CHMFL-FLT3-122。12月2日,ACS旗下的药物化学核心期刊Journal of Medicinal Chemistry 对刘青松课题组、刘静课题组的该项联合研究成果以Discovery of -1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethanone (CHMFL-FLT3-122) as a Potent and Orally Available FLT3 Kinase Inhibitor for FLT3-ITD Positive Acute Myeloid Leukemia 为题进行了报道(DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01611)。

急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是成年人血液系统常见的恶性癌症。患者的 5 年存活率仅 25%, 多数病例病情急重,如果不及时加以治疗,通常在几个月内就会导致死亡。越来越多的研究表明, FLT3 基因的异常表达、突变与急性髓细胞白血病的发生、发展及预后有密切关系。大约30%AML患者中存在 FLT3 的基因变异,其中FLT3蛋白的近膜结构域的内部串联重复序列突变占FLT3突变的67%。FLT3 突变是一种重要的原癌基因,是一个经过临床验证的治疗AML 的有效药物作用靶点。

急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是成年人血液系统常见的恶性癌症。患者的5年存活率仅25%,多数病例病情急重,如果不及时加以治疗,通常在几个月内就会导致死亡。越来越多的研究表明,FLT3 基因的异常表达、突变与急性髓细胞白血病的发生、发展及预后有密切关系。大约30%AML患者中存在 FLT3 的基因变异,其中FLT3蛋白的近膜结构域的内部串联重复序列突变占FLT3突变的67%。FLT3 突变是一种重要的原癌基因,是一个经过临床验证的治疗AML 的有效药物作用靶点。

该抑制剂对急性髓性白血病中的FLT3-ITD阳性的FLT3激酶自磷酸化及下游信号通路具有较好抑制作用,并且能有效使细胞周期停滞,诱导此类细胞凋亡。在临床前动物实验中,该化合物可以有效地阻滞FLT3-ITD突变肿瘤在小鼠体内的增长。

研究团队的研究人员前期发现的老药“依鲁替尼(Ibrutinib)”可以选择性靶向FLT3-ITD 阳性AML 细胞,之后在依鲁替尼结构的基础上通过理性设计(rational design)研制出高活性高选择性的FLT3靶向抑制CHMFL-FLT3-165。该抑制剂在体外对FLT3 wt/ITD激酶展现出极强的抑制活性,可以有效抑制FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病细胞系及原代病人细胞的增殖。在临床前动物模型实验中,CHMFL-FLT3-165可以减缓FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的增长,50 mg/kg/d的剂量肿瘤抑制率达76%。

研究团队的研究人员前期发现的老药“依鲁替尼(Ibrutinib)”可以选择性靶向FLT3-ITD 阳性AML 细胞,之后在依鲁替尼结构的基础上通过理性设计(rational design)研制出高活性高选择性的FLT3靶向抑制剂CHMFL-FLT3-165。该抑制剂在体外对FLT3 wt/ITD激酶展现出极强的抑制活性,可以有效抑制FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病细胞系及原代病人细胞的增殖。在临床前动物模型实验中,CHMFL-FLT3-165可以减缓FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的增长,50 mg/kg/d的剂量肿瘤抑制率达76%。

FLT3 基因定位于染色体13q12,其是III型受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)家族的重要成员之一。在正常生理环境下,FLT3只在髓系和淋巴系的干细胞中表达,其所编码的蛋白对健康人的组织和髓系、淋巴祖细胞的增殖、分化起重要作用。越来越多的研究表明,FLT3基因的异常表达、突变与急性白血病的发生、发展及预后有密切关系。大约30%AML患者中存在Fms样酪氨酸激酶3(FMS-Like Tyrosine Kinase 3)的基因突变,其中FLT3蛋白的近膜结构域的内部串联重复序列突变是AML中最主要的突变之一,此突变即为急性髓性白血病发病的主要因素之一,因而FLT3成为靶向治疗AML的重要靶标。

目前,现有的FLT3抑制剂都是多靶点抑制剂,同时抑制FLT3和c-KIT会产生骨髓抑制毒性。CHMFL-FLT3-165对c-KIT取得了超过20倍的选择性,具有较好的安全性和较低的毒副作用。

目前,现有的FLT3抑制剂都是多靶点抑制剂,同时抑制FLT3和c-KIT会产生骨髓抑制毒性。CHMFL-FLT3-165对c-KIT取得了超过20倍的选择性,具有较好的安全性和较低的毒副作用。

目前该抑制剂以及其类似物已经分别申请了中国发明专利(201510547224.9)和国际PCT专利的保护,并与安徽省合源药业合作进行国家1类创新药物的产业化开发。

目前,该研究成果已经分别申请了中国发明专利和国际PCT专利申请的保护。

目前,该研究成果已经分别申请了中国发明专利和国际PCT专利申请的保护。该项研究获得了中组部青年千人计划、中组部青年拔尖人才计划,中科院百人计划等项目的支持。

合肥研究院强磁场中心的助理研究员李希祥,博士研究生王傲莉、余凯琳,助理研究员齐紫平是这项工作的主要完成人。该项研究获得了中组部千人计划、中科院百人计划以及中科院科技创新“交叉与合作团队”等项目的支持。

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CHMFL-FLT3-165对FLT3-ITD阳性AML病人原代细胞增殖的影响

CHMFL-FLT3-165对FLT3-ITD阳性AML病人原代细胞增殖的影响

CHMFL-FLT3-122阻滞FLT3-ITD突变肿瘤在小鼠体内的增长

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CHMFL-FLT3-165减缓FLT3-ITD阳性AML肿瘤在小鼠体内的增长

CHMFL-FLT3-165减缓FLT3-ITD阳性AML肿瘤在小鼠体内的增长

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