长寿的法门在血液中,年轻血液再造小鼠

日期:2019-04-27编辑作者:优德88手机版

原标题:长寿的秘诀在血液中?

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近日,哈佛大学干细胞研究所在《科学》杂志发表的两篇论文指出,给相当于人类70岁的老年小鼠注射GDF11蛋白后,小鼠的运动能力和脑部嗅觉区功能得到了提高。

很多人可能都听过这个实验:

让时光逆转的力量。图片来源:Jonathan Knowles/Getty

去年,哈佛大学的干细胞生物学家艾米·维杰斯博士(Amy Wagers)和心脏学家理查德·李(Richard Lee)博士发表在《细胞》杂志上的研究00456-X)发现,联体小鼠(通过外科手术将年轻小鼠与老年小鼠的血液循环系统相连,示意图见下)中的老年小鼠在接触年轻小鼠的血液4周后,它们心肌肥大的症状得到了显著的改善,心肌细胞的体积也减小了,而这种变化与血流动力学和联体后的小鼠行为改变并不相关。随后,利用蛋白质组学方法,研究者发现血液中的生长分化因子11(growth differentiation factor 11,GDF11)会随着年龄的增长而逐渐减少。随后,研究者为老年小鼠注射了GDF11,使其血液内GDF11的水平与年轻小鼠相当,这一实验的结果与在联体小鼠中观察到的现象相一致,证明了GDF11在逆转衰老造成的心脏功能下降上的作用。

2005年,斯坦福大学几个年轻科学家改进了存在数个世纪之久的“异种共生”(parabiosis)技术,将两只不同年龄的小鼠体内循环系统相连接,这样它们可以共享彼此的血液

来自年轻人的血浆被发现具有让老鼠重新焕发青春的功能,它可以提高衰老小鼠的记忆力、认知力以及肌体行动能力。该方法具有发展成缓解人体衰老疗法的潜力,进行该实验的万能溶剂公司的南桜说。

图片 2GDF11对小鼠心脏功能影响的研究的实验方法及实验结果示意图。图片来源:研究论文

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此前的研究发现,将较年长的小鼠和较年幼的小鼠缝合在一起会产生一种有趣的现象。这种共享血液系统会给年长的小鼠带来益处,然而年幼的小鼠却没有那么幸运。年幼的小鼠会呈现出大脑老化的迹象,而年老的小鼠则会看起来更加年轻。“我们看到了一种返老还童的效应。”南桜说。

图片 4小鼠心室横截面显示,接触年轻小鼠血液后,老年小鼠心室体积有了明显变化。从左到右:年轻小鼠的心脏、年老小鼠的心脏以及接触年轻小鼠血液年老小鼠的心脏。图片来源:研究论文

实验结果发现:年轻老鼠的血液使得衰老的老鼠恢复了活力,使它们变得更强壮、更健康。

青春的关键密码似乎存在于血浆之中,即血液中的液体部分。若干研究已经发现,将年幼小鼠的血浆注射给年老小鼠有助于让其大脑以及肝脏、心脏和肌肉等组织重新焕发活力。

而在这次的研究中,维杰斯博士与哈佛大学再生医学与干细胞系的李·鲁宾(Lee Rubin)博士分别带领的研究小组,用同样的方法证明了GDF11对老年小鼠骨骼肌和大脑功能具有同样的作用。维杰斯博士表示:“之前的研究认为GDF11只作用于心脏,但是这次发现它可以作用于多种器官和细胞。之前还有研究发现,年轻小鼠血液中的某些因子能够恢复肌肉干细胞的功能并且可以修复肌肉组织。而这次的研究中我们发现,肌肉干细胞中积累的DNA损伤可能是这些干细胞无法正常分化为成熟的肌肉细胞的原因。”老年小鼠血液中GDF11的含量上升会逆转肌肉干细胞因衰老导致的功能下降和基因组完整性损伤。同时,小鼠的肌肉结构和力量以及运动耐久性都得到了提高。

再联想到西方吸血鬼的历史,这仿佛为人类的长寿打开了一扇大门。

那么来自年轻人的血浆是否具有同样的益处呢?为了找到答案,南桜和同事采集了18岁青年人的血液样本,并将其注射给12月大小的小鼠。这一年龄的小鼠相当于50岁左右的人类,它们的身体机能开始呈现衰老迹象,并且行动迟缓,记忆测试结果也更差。

在大脑功能方面,鲁宾博士指出:“老年小鼠的大脑功能会出现衰退,神经再生(神经干细胞和祖细胞分化产生新的神经细胞)的数量会减少,认知能力也会下降。”之前他们研究小组的博士后同事丽达·卡西帕尔迪(Lida Katsimpardi)曾“发现GDF11可以提高神经干细胞的数量,并且可以促进脑部血管的发育”。鲁宾博士表示,小鼠大脑三维重构和核磁共振成像的结果显示,老年小鼠脑部“出现了大量新生的血管,血流量也增加了”。另外,鲁宾博士还提到,年轻小鼠“对于分辨气味十分敏感”,它们可以精确地分辨不同气味。他们发现,年轻小鼠会躲避薄荷的气味,而老年小鼠不会;但是接触过年轻小鼠血液的老年小鼠也会躲避薄荷的气味。

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研究人员给这些小鼠每周注射两次人类血浆。经过3周注射,该团队对这些小鼠进行了一系列测试。经过治疗的小鼠被拿来和年龄为3个月的小鼠以及并未接受注射的小鼠进行对比。

图片 6小鼠大脑三维重构结果显示,注射GDF11后,年老小鼠的大脑中出现了大量新生的血管。从左到右:年轻小鼠的脑部血管、年老小鼠的脑部血管、注射了GDF11后的年老小鼠脑部血管。图片来源:研究论文

虽然仍有很多未知问题需要解决,但斯坦福大学的共生研究从那时起就激发了诸多雄心勃勃公司的创立。

研究发现,人类血浆确实具有返老还童的力量。经过治疗的小鼠会像年幼的小鼠那样在空地内四处乱跑。它们的记忆似乎也有所提高,与未经治疗的小鼠相比,它们能够更好地记住迷宫的路。

鲁宾表示:“我们认为GDF11对大脑的其他区域应该也有类似的作用。另外至少在原则上,我们认为应该存在某种蛋白,可能是类似GDF11的某种分子或者就是GDF11,可以逆转衰老。”

例如,最新的一家血液制药公司——Elevian于上周的9月5日就从投资者那里获得了550万美元的融资。

“年轻人的血浆可以提高认知能力。”南桜近日在美国加州圣迭戈举行的神经科学学会年会上报告了这一发现。“它们的记忆力得到了保留。”

在研究过程中,为老年小鼠注射GDF11需要持续7~28天的时间,那么这种“返老还童”的效果可以持续多长时间呢?对于果壳网的这个问题,另一位研究者理查德·李博士表示他们还没有进行这方面的研究,目前也并不清楚GDF11对小鼠寿命的影响。不过理查德·李博士表示,他们认为GDF11的作用并不局限于心脏、肌肉和大脑。目前他们正在研究GDF11对其他细胞和器官的作用。

该公司试图从年轻的血液中提取出“神丹妙药”。

“这或多或少在我们的期望之中。”马萨诸塞州波士顿大学的Victoria Bolotina说,“年轻人的血液中一定有一些让它们保持年轻的成分。”

哈佛大学再生医学与干细胞系联席主席、干细胞研究所联席主任道格·麦尔登(Doug Melton)评价这一研究成果是“无法超越的干细胞领域的精彩发现,实验设计非常巧妙。研究结果让我们对未来充满希望。我们都想知道为什么人在年轻时身强体壮,思维敏捷,而这两篇激动人心的论文告诉了我们答案:我们年轻时血液中GDF11的浓度更高。目前从动物实验的结果来看,返老还童将不是问题,GDF11能够恢复衰老造成的肌肉和大脑功能下降。”

他们选出了其中一种蛋白质,一种称为GDF11的生长分化因子,认为这是年轻血液恢复活力的主要来源。

南桜表示,她找到了年轻血液中可能与这些益处相关联的因子,但却并未透露具体成分。她希望有一天能够将这些发现用于抵抗衰老。“实际上有一些有趣的案例表明人们在输血之后获得了一些益处。”她说。目前,她所在的公司已经开始对阿尔茨海默氏症患者进行年轻血液试验疗法。

研究者艾米·维杰斯博士和李·鲁宾博士表示,GDF11这些功能的发现,将有助治疗心脏老化、骨骼肌老化和阿兹海默氏症等。至于人们非常关心的临床实验问题,研究者表示他们希望在未来3到5年内进行首次人体临床实验。而在在这之前,理查德·李博士告诉果壳网他们“还需要更好地了解GDF11在人体中的作用,并且需要进行更多的相关实验。”

未来,他们将开发基于GDF11的药物,用于治疗老年人的阿尔茨海默氏症、冠心病和年龄相关的肌肉功能障碍等。

参考文献

  1. Growth Differentiation Factor 11 Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy Francesco S. Loffredo, Matthew L. Steinhauser, Steven M. Jay, Joseph Gannon, James R. Pancoast, Pratyusha Yalamanchi, Manisha Sinha, Claudia Dall’Osso, Danika Khong, Jennifer L. Shadrach, Christine M. Miller, Britta S. Singer, Alex Stewart, Nikolaos Psychogios, Robert E. Gerszten, Adam J. Hartigan, Mi-Jeong Kim, Thomas Serwold, Amy J. Wagers, Richard T. Lee Cell Volume 153, Issue 4, p828–839, 9 May 2013 DOI: 
  2. Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle Manisha Sinha1,Young C. Jang, Juhyun Oh, Danika Khong, Elizabeth Y. Wu, Rohan Manohar, Christine Miller, Samuel G. Regalado, Francesco S. Loffredo, James R. Pancoast, Michael F. Hirshman, Jessica Lebowitz, Jennifer L. Shadrach, Massimiliano Cerletti, Mi-Jeong Kim, Thomas Serwold, Laurie J. Goodyear, Bernard Rosner, Richard T. Lee, Amy J. Wagers Science 9 May 2014: Vol. 344 no. 6184 pp. 649-652 DOI: 10.1126/science.1251152
  3. Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors Lida Katsimpardi, Nadia K. Litterman, Pamela A. Schein, Christine M. Miller, Francesco S. Loffredo, Gregory R. Wojtkiewicz, John W. Chen, Richard T. Lee, Amy J. Wagers, Lee L. Rubin Science 9 May 2014: Vol. 344 no. 6184 pp. 630-634 DOI: 10.1126/science.1251141

GDF11简介

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从神经元到脑

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Elevian公司的五位科学联合创始人之一Lee Rubin是哈佛大学神经科学家,他于2006年开始研究衰老。

他的合作者艾米·瓦格斯(Amy Wagers),是斯坦福大学一位年轻干细胞生物学家。

他们一起发现了年轻的血液会激发大脑中新神经元的形成;而与其他哈佛研究人员合作,Wagers还发现年轻血液可以逆转与年龄相关的心脏壁增厚。

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Lee Rubin

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Amy Wagers

在这些结果的支持下,Wagers和她的合作者一直在寻找年轻血液中的“神秘成分”,最终她们发现了一种叫做GDF11的蛋白分子。

在2014年《科学》杂志两篇引人注目的论文中,Wagers的研究小组报告称,注射GDF11使老鼠更强壮,同时增加了大脑的血流量,甚至改善了记忆。

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但这些结果也饱受争论:

著名制药公司诺华的研究人员随后发表了一份报告,表明高剂量的GDF11实际上会导致小鼠肌肉萎缩。

美国衰老研究所生物学部副主任Ron Kohanski也表示:“我不认为GDF11最终会成为人们希望的灵丹妙药。”

他指出GDF11蛋白有多种形式,并非所有形式都有效。有些需要特定的配体才会发生作用,因此存在组织特异性和年龄限制。

尽管存在争议,但Elevian公司还是取得了哈佛团队的GDF11专利组合授权。

一个挑战是GDF11蛋白会迅速降解,因此Elevian公司研究的另一个方向是GDF11的长效剂型。

其他追求“长生不老”的公司

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我们一般印象中血液的成分似乎比较简单,主要是红血球,但其实血浆中包含了超过10,000种蛋白质

因此专注于开发GDF11蛋白的Elevian公司只是众多长寿初创公司追求的途径之一。

2016年,一家名为Ambrosia的公司进行了第一例年轻血浆输血的人体试验,但患者需要交纳8,000美元。

所有超过35岁并且可以支付这笔钱的人都可以获得年轻人捐赠的2升血浆(Ambrosia公司从血库购得)。

鉴于费用(美国临床试验一般免费)和缺乏安慰剂对照组,研究人员和生物伦理学家质疑该研究的严谨性。

但这些并没有阻止Ambrosia的创始人Jesse Karmazin,他在去年五月的Recode技术会议上首次公布了临床试验结果。

“我们在输血后30天测量了113个生物标记物,我们看到了持久性的效果,”Karmazin表示,他拥有斯坦福大学的医学博士学位。

研究参与者感觉身体变得更好,头脑也更清醒,好像他们的记忆力也有所改善。

“我们看到的结果与老鼠的临床前试验一致。”

Karmazin表示,Ambrosia公司的下一步计划是开一系列诊所,针对美国部分地区人口老龄化的城市,例如纽约、旧金山、洛杉矶、拉斯维加斯等地。

但他们可能会发现招募客户很有挑战性。因为之前的临床试验Ambrosia最初打算招募600名患者,但最终只有81名患者报名参加,而且治疗成本也没有公布。

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与Ambrosia公司直接使用血液产品的“粗放型”,以及Elevian公司的大海捞针的“精细型”相比,Alkahest公司则处于两者之间。

它由同样来自斯坦福大学的神经科学家Tony Wyss-Coray创立,目标是寻找一种优化的血浆混合物——正确混合的有益蛋白质(类似于鸡尾酒),剔除掉不良的蛋白质,用于治疗阿尔茨海默氏症。

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Tony Wyss-Coray

Wyge-Coray和上面提到的Amy Wager两人的实验室是邻居。

他的研究表明,年轻的血液可以改善老年啮齿动物的记忆和学习。在随后的实验中,他给中年小鼠注射了年轻的血浆也达到了类似的效果。

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Wyge-Coray的研究引起了一位香港土豪的注意。

该家族成员中有一名分子生物学家,他注意到他祖父的阿尔茨海默氏病的症状似乎在他每次接受输血(作为癌症治疗的一部分)后会暂时改善。

2014年,该家族为Wyss-Coray的公司提供了资金,并启动了Alkahest公司的第一个临床试验,以测试年轻血浆在18名患者中治疗阿尔茨海默氏症的安全性。

最近公布的结果表明,即使是每周输注的短期疗程也可以改善一些疾病的症状。

Alkahest公司正在开始招募患者进行更大规模的试验,并得到了血浆公司Grifols 3750万美元的投资支持。

后者是一家西班牙公司,专注于从血液中提取抗体、白蛋白、血友病因子VIII等,而剩余的血液部分一般会被丢弃。

在与Alkahest公司合作后,这部分“血液废物”被重新进行筛选,以获得使小鼠“焕发青春”的产品。

“最终我们想要找出关键成分是什么,它很有可能不是单一的成分,而是多种成分协同作用。”

如果这种血液治疗真的有效的话,未来还可能引发缺血危机以及严重的社会伦理危机。

“用年轻人的血液供应老年人?用穷人的血液供应富人?无论是哪一个,都不是什么好问题。”

因为现在已经有人将这种疗法称为“吸血鬼疗法”了。返回搜狐,查看更多

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